Advanced therapy medicinal products (ATMP)

Zellen und Gewebe die helfen sollen Krankheiten zu behandeln oder Gewebe zu regenerieren sind wahrscheinlich die mit Abstand interessanteste und vielversprechendste Entwicklung der Medizin im 21. Jahrhundert. Der Begriff advanced therapy medicinal product (auf Deutsch manchmal auch Arzneimittel für neuartige Therapien, Gewebetherapeutika oder Gewebeprodukte) ist der offizielle Oberbegriff den die internationalen Behörden nutzen, um verschiedene Produkte zusammenzufassen. Zu diesen gehören z.B. Stammzellen und tissue-engineerte (biotechnologisch bearbeitete) Produkte wie Haut, Knorpel, Knochen, Herzklappen, Blutgefäße und organoide Produkte. Da die internationalen Begriffe und Definitionen leicht variieren, sind einige Teile dieser Seite auf Englisch und geben den Originaltext der Dokumente wieder.

ATMP Definition (REG 1394/2007)

ATMPs and TEPs (also TEMP, tissue-engineered medicinal products) are defined in the so-called ATMP regulation of the European union REG1394/2007. A link to this and other EMA, FDA, ICH and DIN documents can be found on our ATMP Literatur page.

(a) ‘Advanced therapy medicinal product’
means any of the following medicinal products for human use:

• a gene therapy medicinal product as defined in Part IV of Annex I to Directive 2001/83/EC,
• a somatic cell therapy medicinal product as defined in Part IV of Annex I to Directive 2001/83/EC,
• a tissue engineered product as defined in point (b).

(b) ‘Tissue engineered product’ means a product that:

• contains or consists of engineered cells or tissues, and
• is presented as having properties for, or is used in or administered to human beings with a view to regenerating, repairing or replacing a human tissue.

A tissue engineered product may contain cells or tissues of human or animal origin, or both. The cells or tissues may be viable or non-viable. It may also contain additional substances, such as cellular products, bio-molecules, bio-materials, chemical substances, scaffolds or matrices.

Products containing or consisting exclusively of non-viable human or animal cells and/or tissues, which do not contain any viable cells or tissues and which do not act principally by pharmacological, immunological or metabolic action, shall be excluded from this definition.

(c) Cells or tissues shall be considered ‘engineered’ if they fulfill at least one of the following conditions:

• the cells or tissues have been subject to substantial manipulation, so that biological characteristics, physiological functions or structural properties relevant for the intended regeneration, repair or replacement are achieved. The manipulations listed in Annex I, in particular, shall not be considered as substantial manipulations,
• the cells or tissues are not intended to be used for the same essential function or functions in the recipient as in the donor.

Arzneimittel für neuartige Therapien (DIR 2001/83 EG Annex 1 Teil IV)

Arzneimittel für neuartige Therapien beruhen auf Herstellungsverfahren, in deren Mittelpunkt verschiedene durch Gentransfer erzeugte Biomoleküle stehen, und/oder auf biologischen zu therapeutischen Zwecken veränderten Zellen als Wirkstoffe oder Wirkstoffbestandteile. Für solche Arzneimittel muss der Zulassungsantrag die in Teil I dieses Anhangs beschriebenen Anforderungen an die Form erfüllen.

Es gelten die Module 1 bis 5. Bei der absichtlichen Freisetzung von GVO in die Umwelt ist auf das Verbleiben von GVO im Behältnis und auf die mögliche Replikation und/oder Veränderung der GVO nach ihrer Freisetzung in die Um­ welt zu achten. Die Angaben zu den Umweltrisiken sollten im Anhang zu Mo­ dul 1 gemacht werden.

GENTHERPEUTIKA (HUMAN UND XENOGEN)

Ein Gentherapeutikum im Sinne dieses Anhangs ist ein Arzneimittel, bei dem durch eine Reihe von Verarbeitungsgängen der (in vivo oder ex vivo erfolgenden) Transfer eines prophylaktischen, diagnostischen oder therapeutischen Gens (d. h. eines Stücks Nukleinsäure) in menschliche oder tierische Zellen und dessen anschließende Expression in vivo bewirkt werden sollen. Der Gentransfer erfordert ein Expressionssystem, das in einem Darreichungssystem, einem sogenannten Vektor, enthalten ist, der viralen aber auch nicht-viralen Ursprungs sein kann. Der Vektor kann auch in einer menschlichen oder tierischen Zelle ent­halten sein.

Diversität der Gentherapeutika

a) Gentherapeutika auf Basis allogener oder xenogener Zellen:

• Der Vektor ist vor seinem Transfer in die Zielzellen gebrauchs­fertig eingelagert.
• Die Zellen wurden zuvor gewonnen und können als Zellbank (Ge­winnung oder Aufbau aus Primärzellen) mit begrenzter Lebens­dauer verarbeitet werden.
• Die durch den Vektor genetisch veränderten Zellen stellen einen Wirkstoff dar.
• Um das Fertigarzneimittel zu erhalten, können sich noch weitere Schritte anschließen. Ein derartiges Arzneimittel ist im Wesentli­chen dazu bestimmt, einer bestimmten Anzahl von Patienten ver­abreicht zu werden.

b) Gentherapeutika, die autologe menschliche Zellen verwenden:

• Der Wirkstoff ist eine Charge eines gebrauchsfertigen Vektors, der bis zu seinem Transfer in die autologen Zellen gelagert wird.
• Um das Fertigarzneimittel zu erhalten, können sich noch weitere Schritte anschließen.
• Für die Zubereitung dieser Arzneimittel werden Zellen von einem einzelnen Patienten gewonnen. Anschließend werden diese Zellen unter Verwendung eines gebrauchsfertigen Vektors genetisch ver­ändert, der die geeigneten Gene enthält, welche im Vorfeld vorbe­reitet wurden und den Wirkstoff darstellen. Die Zubereitung wird dem Patienten wieder injiziert und ist definitionsgemäß nur für einen einzigen Patienten bestimmt. Der gesamte Herstellungspro­zess von der Entnahme der Zellen aus dem Körper des Patienten bis zu ihrer Wiederinjektion ist als ein Vorgang zu betrachten.

c) Verabreichung von gebrauchsfertigen Vektoren mit eingebautem (prophylaktischem, diagnostischem oder therapeutischem) geneti­schen Material:

• Der Wirkstoff besteht aus einer Charge des gebrauchsfertigen Vek­tors.
• Um das Fertigarzneimittel zu erhalten, können sich noch weitere Schritte anschließen. Diese Art von Arzneimittel ist dazu bestimmt, mehreren Patienten verabreicht zu werden.
• Der Transfer des genetischen Materials kann erfolgen, indem der gebrauchsfertige Vektor den Empfängern direkt injiziert wird.

Besondere Anforderungen zu Modul 3

Gentherapeutika umfassen:

• nackte Nukleinsäuren,
• komplexe Nukleinsäuren oder nicht-virale Vektoren,
• virale Vektoren,
• genetisch veränderte Zellen.

Wie bei anderen Arzneimitteln auch lassen sich die drei Kernelemente des Herstellungsprozesses unterscheiden, und zwar:

• die Ausgangsstoffe: Materialien, aus denen der Wirkstoff hergestellt wird, wie z. B. das betreffende Gen, Expressionsplasmide, Zellbanken und Virenbestände oder nicht-virale Vektoren;
• der Wirkstoff: ein rekombinanter Vektor, Virus, nackte oder kom­plexe Plasmide, virenerzeugende Zellen, Zellen, die in vitro genetisch verändert wurden;
• das Fertigarzneimittel: in seiner Formulierung im endgültigen unmittelbaren Behältnis vorliegender Wirkstoff, wie er für den vorgesehenen medizinischen Verwendungszweck bestimmt ist. Je nach Art des Gentherapeutikums können der Verabreichungsweg und die Anwendungsbedingungen eine ex-vivo-Behandlung der dem Patienten entnommenen Zellen erfordern (siehe Nummer 1.1.b).

Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Punkte zu richten:

a) Es sind Angaben zu den relevanten Merkmalen des Gentherapeuti­kums zu machen, u. a. zu seiner Expression in der Zielzellpopula­tion. Ferner sind Angaben zu Herkunft, Aufbau, Charakterisierung und Überprüfung der kodierenden Gensequenz, einschließlich ihrer Integrität und Stabilität vorzulegen. Außerdem sind Angaben über die vollständige Sequenz der neben dem therapeutischen Gen vor­handenen übrigen Gene, die Regulationselemente und das Vektor­gerüst zu machen.

b) Es sind Angaben zur Charakterisierung des Vektors vorzulegen, der verwendet wird, um das Gen zu übertragen und einzuschleusen. Dazu gehören stets auch seine physikalisch-chemischen und/oder biologischen/immunologischen Merkmale.

Bei Arzneimitteln, bei denen ein Mikroorganismus (Bakterium oder Virus) verwendet wird, um den Gentransfer zu erleichtern (biologi­scher Gentransfer), sind Daten zur Pathogenese des Elternstammes und seines Tropismus für spezifische Gewebe- und Zelltypen sowie zur Zellzyklusabhängigkeit der Interaktion vorzulegen.

Bei Arzneimitteln, bei denen nicht-biologische Mittel zur Erleichte­rung des Gentransfers verwendet werden, sind die physikalisch-che­mischen Eigenschaften jedes einzelnen Bestandteils für sich genom­men und in Kombination miteinander anzugeben.

c) Die Grundsätze für Aufbau und Behandlung von Zellbank- oder Saatgutsystemen sowie für ihre Charakterisierung gelten gegebenen­ falls ebenso für Gentransfer-Arzneimittel.

d) Die Herkunft der Wirtszellen des rekombinanten Vektors ist anzu­geben.

Es sind die Merkmale des menschlichen Spenders, wie Alter, Ge­schlecht, Ergebnisse mikrobiologischer und viraler Tests, Aus­schlusskriterien und Herkunftsland zu dokumentieren.

Bei Zellen tierischen Ursprungs sind ausführliche Angaben zu fol­genden Punkten zu machen:

• Bezug der Tiere,
• Zucht und Haltung der Tiere,
• genetisch veränderte Tiere (Verfahren zur Erzeugung, Charakterisierung der transgenen Zellen, Art des eingefügten oder herausgeschnittenen Gens),
• Maßnahmen zur Verhinderung und Überwachung von Infektio­nen der Spendertiere,
• Prüfung auf Krankheitserreger,
• Produktionsanlagen,
• Kontrolle von Ausgangs- und Rohstoffen.

Die Beschreibung der Zellentnahmemethode, darunter auch des Ent­nahmeorts, Gewebetyps, Operationsverfahrens, des Transports, , der Lagerung und der Rückverfolgbarkeit, sowie von während der Ent­nahme durchgeführten Kontrollen ist zu dokumentieren.

e) Die Bewertung der viralen Unbedenklichkeit sowie die Verfolgbar­keit der Arzneimittel vom Spender bis zum Fertigarzneimittel ma­chen einen wesentlichen Teil der vorzulegenden Dokumentation aus. So muss beispielsweise ausgeschlossen sein, dass Bestände nicht replikationsfähiger viraler Vektoren replikationsfähige virale Vektoren enthalten.

SOMATISCHE ZELLTHERAPEUTIKA (HUMAN UND ENOGEN)

Im Sinne dieses Anhangs ist unter somatischer Zelltherapie die Verwendung von autologen (vom Patienten selbst stammenden), allogenen (von einem anderen Menschen stammenden) oder xenogenen (von Tieren stammenden) lebenden Körperzellen am Menschen zu verstehen, deren biologische Eigenschaften durch eine Bearbeitung so verändert wurden, dass auf metabolischem, pharmakologischem und immunologi­schem Weg eine therapeutische, diagnostische oder präventive Wirkung erzielt wird. Die Bearbeitung besteht u. a. in der Expansion oder Aktivierung von autologen Zellpopulationen ex vivo (z. B. adoptive Im­muntherapie), der Verwendung allogener und xenogener Zellen in Ver­bindung mit ex vivo oder auch in vivo eingesetzten Medizinprodukten (Mikrokapseln, implantierbare Matrizes/Gerüste, auch nicht biologisch abbaubar).

Besondere Anforderungen zu Modul 3 für Zelltherapeutika Somatische Zelltherapeutika umfassen:

• Zellen, die bearbeitet wurden, um ihre immunologischen, metaboli­schen oder sonstigen Funktionseigenschaften in qualitativer oder quantitativer Hinsicht zu verändern,
• Zellen, die sortiert, selektiert und manipuliert wurden und anschlie­ßend einem Herstellungsverfahren unterzogen wurden, um das Fertigarzneimittel zu erhalten,
• Zellen, die manipuliert und mit nicht-zellulären Komponenten (z. B. biologischen oder inerten Matrizes bzw. Medizinprodukten) kombi­niert wurden und im Fertigarzneimittel die bezweckte Hauptwirkung entfalten,
• autologe Zellderivate, die unter spezifischen Kulturbedingungen in vitro exprimiert werden,
• genetisch veränderte oder auf andere Weise dahingehend manipulierte Zellen, dass sie zuvor nicht exprimierte, homologe oder nicht homologe Funktionseigenschaften exprimieren.

Der gesamte Herstellungsprozess von der Entnahme der Zellen aus dem Körper des Patienten bis zu ihrer Re-Injektion ist als ein Vorgang zu betrachten.

Wie bei anderen Arzneimitteln auch, lassen sich die drei Kernelemente im Herstellungsprozess unterscheiden, und zwar:

• die Ausgangsstoffe: Materialien, aus denen der Wirkstoff hergestellt wird, d. h. Organe, Gewebe, Körperflüssigkeiten oder Zellen,
• der Wirkstoff: manipulierte Zellen, Zelllysate, proliferierende Zellen und Zellen, die in Verbindung mit inerten Matrizes und Medizin­produkten verwendet werden,
• das Fertigarzneimittel: in seiner Formulierung im endgültigen un­mittelbaren Behältnis vorliegender Wirkstoff, wie er für den vorge­sehenen medizinischen Verwendungszweck bestimmt ist.

a) Allgemeine Angaben zu dem/den Wirkstoff(en)

• Die Wirkstoffe von Zelltherapeutika bestehen aus Zellen, die in­ folge ihrer Verarbeitung in vitro prophylaktische, diagnostische oder therapeutische Eigenschaften aufweisen, die sie in physiologi­scher und biologischer Hinsicht von den ursprünglichen Zellen unterscheiden.
• In diesem Abschnitt ist zu beschreiben, um welche Arten von Zellen und Kulturen es sich handelt. Es ist zu dokumentieren, aus welchen Geweben, Organen oder biologischen Flüssigkeiten die Zellen gewonnen werden, ob sie autologen, allogenen oder xenogenen Ursprungs sind und woher sie geografisch stammen. Es sind ausführliche Angaben zur Entnahme und Aufarbeitung der Zellen und zu ihrer Lagerung vor der Weiterbearbeitung zu machen. Bei allogenen Zellen ist der ersten Phase des Prozesses, der Auswahl der Spender, besondere Aufmerksamkeit zu widmen. Es ist anzugeben, auf welche Weise die Zellen, die als Wirkstoff verwendet werden, manipuliert wurden und welche physiologische Funktion sie haben.

b) Angaben zu den Ausgangsstoffen des/der Wirkstoffe(s)

Menschliche Körperzellen

• Zelltherapeutika aus menschlichen Körperzellen werden aus einer bestimmten Anzahl (einem Pool) lebensfähiger Zellen erzeugt, die durch einen Herstellungsprozess gewonnen werden, dessen Aus­gangspunkt entweder einem Menschen entnommene Organe oder Gewebe oder ein genau festgelegtes Zellbanksystem ist, innerhalb dessen kontinuierliche Zelllinien den Zellpool bilden. Im Sinne dieses Kapitels ist unter dem Wirkstoff der Saatgutpool menschlicher Zellen und unter dem Fertigarzneimittel der Saatgutpool menschlicher Zellen in der Formulierung für den beabsichtigten medizinischen Verwendungszweck zu verstehen.
• Die Ausgangsstoffe und jeder Schritt des Herstellungsprozesses sowie die virale Unbedenklichkeit sind vollständig zu dokumentie­ren.

(1) Organe, Gewebe, Körperflüssigkeiten und Zellen menschlichen Ursprungs

Es sind die Merkmale des menschlichen Spenders, wie Alter, Ge­schlecht, mikrobiologischer Status, Ausschlusskriterien und Her­kunftsland zu dokumentieren.

Die Beschreibung der Stichprobenentnahme, darunter auch des Entnahmeorts, des Gewebetyps, des Operationsverfahrens, der Zurückfolgbarkeit, sowie von dabei durchgeführten Kontrollen ist zu do­kumentieren.

(2) Zellbanksysteme

Für die Herstellung und die Qualitätskontrolle von Zellbanksyste­men gelten die einschlägigen Anforderungen von Teil I. Zellbank­systeme kommen im wesentlichen für allogene und xenogene Zel­len in Frage.

(3) Hilfsstoffe und unterstützende Medizinprodukte

Es sind Angaben über die verwendeten Rohstoffe (wie Zytokine, Wachstumsfaktoren, Kulturmedien) und über eventuell verwendete unterstützende Produkte wie Zellsortierer, bioverträgliche Poly­mere, Matrizes, Fasern und Globuli hinsichtlich ihrer Bioverträglichkeit und Funktionalität sowie zu ihrem Infektionsrisiko zu machen.

Tierische Körperzellen ( xenogen )

Es sind ausführliche Angaben zu folgenden Punkten zu machen:

• Bezug der Tiere,
• Zucht und Haltung der Tiere,
• genetisch veränderte Tiere (Verfahren zur Erzeugung, Charakterisierung der transgenen Zellen, Art des eingefügten oder herausgeschnittenen Gens),
• Maßnahmen zur Verhinderung und Überwachung von Infektio­nen der Spendertiere,
• Prüfung auf Krankheitserreger, u. a. vertikal übertragene Mik­roorganismen (auch endogene Retroviren)
• Produktionsanlagen,
• Zellbanksysteme
• Kontrolle von Ausgangs- und Rohstoffen.

a) Angaben zum Herstellungsprozess des/der Wirkstoffe(s) und des Fertigarzneimittels

Die einzelnen Schritte des Herstellungsprozesses wie Dissoziation des Organs/Gewebes, Auswahl der betreffenden Zellpopulation, In-vitro-Zellkultur, Zelltransformation durch physikalisch-chemische Agenzien oder Gentransfer, sind zu dokumentieren.

b) Charakterisierung des/der Wirkstoffe(s)

Es sind alle Informationen zur Charakterisierung der betreffenden Zellpopulation hinsichtlich ihrer Identität (Spendertierart, Zytogenetik, morphologische Analyse), ihrer Reinheit (mikrobielle Fremd-Agenzien und zelluläre Kontaminierung), ihrer Potenz (fest­ gelegte biologische Aktivität) und ihrer Eignung für den medizinischen Verwendungszweck (Karyologie- und Tumorigenitätstests) vorzulegen.

c) Pharmazeutische Entwicklung des Fertigarzneimittels

Neben Angaben zum verwendeten spezifischen Verabreichungs­weg (intravenöse Infusion, Injektion in situ, Transplantationschi­rurgie) sind auch Angaben zur möglichen Verwendung unterstütz­ender Medizinprodukte (Bioverträgliche Polymere, Matrizes, Fasern, Globuli ) hinsichtlich deren Bioverträglichkeit und Wirkungs­dauer zu machen.

d) Rückverfolgbarkeit

Es ist ein ausführliches Flussdiagramm vorzulegen, das die Rück­verfolgbarkeit vom Fertigarzneimittel bis zum Spender sicherstellt.
 

BESONDERE ANFORDERUNGEN ZU MODUL 4 UND 5 BEI GEN-UND ZELLTHERAPEUTIKA (HUMAN UND XENOGEN)

Modul 4

Im Falle der Arzneimittel für Gen- und Zelltherapien wird anerkannt, dass die in Modul 4 wiedergegebenen üblichen Anforderungen an präklinische Prüfungen von Arzneimitteln nicht immer zweckmäßig sind, was durch die einzigartigen und vielfältigen strukturellen und biologi­schen Eigenschaften der betreffenden Arzneimittel, einschließlich ihrer ausgeprägten Artenspezifizität, Subjektspezifizität, immunologischen Abgrenzungen und Unterschiede bei der pleiotropen Reaktion, bedingt ist.

Die Rationale, die der präklinischen Entwicklung zugrunde liegt, und die Kriterien, anhand deren die betreffenden Tierarten und Modelle ausgewählt wurden, sind in Modul 2 angemessen wiederzugeben.

Es kann erforderlich sein, neue Tiermodelle zu identifizieren oder zu entwickeln, um die Extrapolierung spezifischer Erkenntnisse über funk­tionelle Endpunkte und Toxizität auf die In-vivo-Aktivität des Arznei­ mittels beim Menschen zu unterstützen. Die wissenschaftliche Begrün­dung für den Einsatz dieser Krankheitsmodelle beim Tier zum Beleg der Unbedenklichkeit und als Konzeptionsnachweis für die Wirksam­keit ist vorzulegen.

Modul 5

Die Wirksamkeit von Arzneimitteln für neuartige Therapien ist, wie unter Modul 5 beschrieben, nachzuweisen. Im Falle mancher Arznei­mittel und Indikationen können jedoch herkömmliche klinische Prüfun­gen möglicherweise nicht durchführbar sein. Etwaige Abweichungen von den bestehenden Leitlinien sind in Modul 2 zu begründen.

Die klinische Entwicklung von Arzneimitteln für neuartige Therapien weist einige Besonderheiten auf, da die Wirkstoffe sehr komplex und instabil sind. Aufgrund von Fragen der Lebensfähigkeit, der Vermeh­rung, der Migration und der Differenzierung der Zellen (somatische Zelltherapie) sowie aufgrund der besonderen klinischen Gegebenheiten, unter denen die Arzneimittel verwendet werden, oder wegen ihrer be­sonderen Wirkungsweise durch Genexpression (somatische Genthera­pie) sind dafür besondere Erwägungen erforderlich.

In einem Antrag auf Zulassung von Arzneimitteln für neuartige Thera­pien ist auch auf die besondere Gefährdung einzugehen, die aufgrund einer möglichen Kontaminierung durch Krankheitserreger mit solchen Arzneimitteln einhergeht. Besonderes Augenmerk ist einerseits auf die frühen Entwicklungsphasen, einschließlich der Auswahl der Spender bei Zelltherapeutika, und andererseits auf die therapeutische Interven­tion als Ganzes, einschließlich des angemessenen Umgangs mit dem Arzneimittel und seiner Verabreichung, zu richten.

Des Weiteren sollte Modul 5 des Antrags, soweit zutreffend, Daten über die Maßnahmen zur Überwachung und Kontrolle der Funktionen und der Entwicklung von lebenden Zellen im Behältnis, zur Verhinde­rung einer Übertragung von Krankheitserregern in das Behältnis und zur Minimierung etwaiger Risiken für die öffentliche Gesundheit ent­halten.

Studien über die Pharmakologie und Wirksamkeit beim Menschen

Pharmakologiestudien beim Menschen sollten Informationen über die erwartete Wirkungsweise, die auf begründeten Endpunkten beruhende erwartete Wirksamkeit, die biologische Verteilung, die geeignete Dosis, zeitliche Planung und Methode der Verabreichung oder die Verwen­ dungsmodalitäten liefern, die bei Wirksamkeitsstudien wünschenswert sind.

Herkömmliche Pharmakokinetikstudien sind für manche Arzneimittel für neuartige Therapien möglicherweise nicht relevant. Studien an frei­ willigen gesunden Probanden sind manchmal nicht machbar und die Festlegung der Dosis und Kinetik in den klinischen Prüfungen wird dann schwierig. Es ist allerdings erforderlich, die Verteilung und das Verhalten des Arzneimittels in vivo, einschließlich der Zellproliferation und der Langzeitfunktion sowie des Umfangs, der Verteilung des Ge­nprodukts und der Dauer der gewünschten Genexpression zu untersuchen. Es sind geeignete Prüfungen zu verwenden und erforderlichen­falls zu entwickeln, um das Zellprodukt oder die Zelle, die das gewünschte Gen im menschlichen Körper exprimieren, zu verfolgen und die Funktion der verabreichten oder transfizierten Zellen zu über­ wachen.

Die Bewertung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimit­teln für neuartige Therapien muss auch eine sorgfältige Beschreibung und Evaluierung des Therapieverfahrens als Ganzes umfassen, ein­ schließlich besonderer Verabreichungswege (wie beispielsweise Ex- vivo-Transfektion von Zellen, In-vitro-Manipulation oder Verwendung von Interventionstechniken) und der Prüfung möglicherweise damit verbundener Sondermaßnahmen (einschließlich immun-suppressiver, antiviraler oder zytotoxischer Behandlungen).

Das gesamte Verfahren ist in klinischen Prüfungen zu testen und in der Produktinformation zu beschreiben.

Unbedenklichkeit

Fragen zur Unbedenklichkeit, die sich aus der Immunantwort auf die Arzneimittel oder auf die exprimierten Proteine, aus einer immunologisch bedingten Abstoßung, aus einer immunologisch bedingten Sup­pression und aus dem Versagen immunisolierender Vorrichtungen er­geben, sind zu erörtern.

Bestimmte Arzneimittel für neuartige Gen- und Zelltherapien (z. B. xenogene Zelltherapeutika und manche Gentransfer-Arzneimittel) kön­nen replikationsfähige und infektiöse Erreger enthalten. Der Patient muss während der Vor- und Nachgenehmigungsphase möglicherweise auf Infektionen und/oder ihre Folgeerkrankungen überwacht werden, und in diese Überwachung müssen auch Personen einbezogen werden, die mit dem Patienten in engen Kontakt kommen, einschließlich des medizinischen Personals.

Die Gefahr einer Kontaminierung mit potenziell übertragbaren Erregern lässt sich bei der Verwendung bestimmter Zelltherapeutika und Gentherapeutika nicht vollständig ausschließen. Sie lässt sich jedoch durch geeignete Maßnahmen, wie in Modul 3 beschrieben, minimieren.

Die im Produktionsprozess enthaltenen Maßnahmen müssen durch be­gleitete Prüfverfahren, Verfahren der Qualitätskontrolle und geeignete Überwachungsmethoden ergänzt werden, die unter Modul 5 zu be­schreiben sind.

Unter Umständen muss die Verwendung bestimmter Zelltherapeutika für neuartige Therapien vorübergehend oder dauerhaft auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die nachweislich über die Fachkennt­nisse und Ausrüstung für eine angemessene, die Sicherheit der Patien­ten gewährleistende Nachbetreuung verfügen. Ähnliches kann bei be­stimmten Gentherapeutika, bei denen die Gefahr replikationsfähiger Krankheiterreger besteht, notwendig sein.

Gegebenenfalls sind auch die Aspekte der Langzeitüberwachung hin­sichtlich einer Entwicklung von Spätkomplikationen im Antrag aufzugreifen und zu erörtern.

Der Antragsteller muss gegebenenfalls einen ausführlichen Plan für ein Risikomanagement vorlegen, der die klinischen Daten und die Labor­daten des Patienten, epidemiologische Daten und gegebenenfalls Ar­chivdaten der Gewebeproben von Spender und Empfänger erfasst. Ein solches System ist erforderlich, um die Rückverfolgbarkeit des Arznei­mittels und eine rasche Reaktion auf verdächtige Muster unerwünschter Ereignisse zu gewährleisten.
 

ATMP Regulierung durch Behörden (REG 1394/2007)

Seit 2012 müssen alle in der EU hergestellten ATMP bei der EMA gemeldet und zugelassen werden. Nur in wenigen Fällen wird nun noch die früher häufige, sogenannte "Krankenhaus-Ausnahme" erteilt (Paragraph AMG). In den USA wird die marketing authorization von der FDA (Food and drug administration) erteilt.

Das bedeutet das ATMPs in Übereinstimmung mit den Arzneimittelgesetzen und Richtlinien der good manufacturing practise regulations (GMP) hergestellt werden müssen. Aufgrund der speziellen Natur der ATMPs gibt es hier jedoch Schwierigkeiten bei der Implemetierung. Daher sind viele Regularien momentan in Bearbeitung, um z.B. in Bezug auf Sterilitätsprüfungen, gleichbleibende Qualität und Funktionalität Vorgaben zu machen, die auch für ATMPs umsetzbar sind.

Herstellung von ATMP und TEMP

Da ATMP und TEMP als Arzneimittel angesehen werden, unterliegen sie den GMP Regularien. Dies gestaltet sich aus verschiedenen Gründen schwierig:

• Im Gegensatz anderen Arzneimitteln sind die Chargengrößen bei ATMP meist klein oder es wird tatsächlich nur 1 Produkt für einen Patienten hergestellt. Die geringen Chargengrößen sowie die generell geringen Mengen pro Produkt erschweren Kontrollen und die Kosten sind dramatisch höher
• Das Gewebematerial kann nur aseptisch entnommen werden
• Das Gewebe kommt aus einer Hochrisiko-Umgebung (Krankenhaus)
• Die Herstellung kann meistens keine Abreicherungs- und Inaktivierungsschritte beinhalten, um gegen Viren und mikrobiologische Verunreinigungen abzusichern
• Die Herstellung beinhaltet zur Zeit zahlreiche manuelle Schritte
• Das Endprodukt kann nicht sterilisiert werden
• Viele Eu.Pharm gelistete und geforderte Tests dauern länger als ATMP gelagert werden können
• Durch die geringen Chargengrößen sind die notwendigen Kosten für Räume, Kontrollen und Personal extrem hoch
• Erstattungsfragen sind bisher gar nicht oder unzureichend geklärt

Viele dieser Punkte werden momentan von den Behörden, Fachkreisen und Herstellern diskutiert. Wichtige aktuelle Punkte sind z.B.

• Die parametrische Freigabe (Freigabe vor Abschluss von Freigabetests)
• Schnellmethoden zur Sterilitätsprüfung
• Spendertestung als wichtigste Säule der Kontaminationsvermeidung durch Ausgangsmaterialien
• Spezifikation der Kampagnen-Produktion für ATMP
• Alternativmethoden für Freigabekriterien (Zellzahl, Gehalt, etc.)
• Funktionalitätsprüfungen (potency) bei ATMP und TEMP
• Materialanforderungen (Reagenzien, Medien, Gefäße etc.)

Spezielle Probleme bei der Kultur von Patientenzellen ergeben sich außerdem durch die Variabilität der Chargen die dem Grundsatz der gleichbleibenden Qualität und dem geregelten Produktionsprozess entgegen stehen. Wichtige Punkte hier sind z.B.:

• Unterschiedliche Liege-, Transport- oder Lagerzeit der Gewebe-Proben
• Unterschiedliche Mengen an Ausgangsmaterial
• Variabilitäten durch manuelle Aufarbeitung und Aufreinigung
• Mangel an Schulung in Bereich Primärzellen und deren Handhabung sowie Zellkulturgrundlagen
• Große Schwankungen der Generationszeiten von Patient zu Patient und alle daraus resultierenden Anpassungen im Prozess
• Schwankungen im Anteil an Fremdzellen und Varianz über die Kultur
• Seneszenzinduktion durch Kulturbedingungen
• Ermitteln und Festlegen von Spezifikationen.

Weitere Informationen finden sich auf den Internet-Seiten der Behörden wie dem PEI und in Guidelines z.B. von der EMA oder der FDA. Diese und weitere Punkte sind auch Bestandteil unserer Zellkultur und GMP Kurse, die wir für Anwender, Hersteller und Firmen anbieten.

Tissue engineering Modelle als Test-Systeme

Neben ihrer Verwendung als Arzneimittel werden tissue-engineerte Produkte auch eingesetzt, um Tierversuche im Bereich Chemie und Kosmetik zu ersetzen. Auch diese Produkte müssen validiert werden, unterliegen jedoch anderen Regularien wie z.B. dem Chemikaliengesetz, REACH und OECD Richtlinien. Das wahrscheinlich am weitesten entwickelte Testmodell ist das Hautmodell. Dieses wird schon jetzt in der Kosmetikindustrie eingesetzt und mehrere validierte Modelle sind auf dem Markt. Das deutsche Fraunhofer Institut  entwickelt gerade ein epidermales Modell. Ein kombiniertes Modell aus Primärzellen und einer Zelllinie ist das Hautkrebsmodell, das gerade an der Freien Universität Berlin entwickelt wird.